Inandning är den primära administreringsvägen för luftvägssjukdomar som astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), eftersom den levererar läkemedel direkt till lungan samtidigt som den minskar systemisk exponering. Till skillnad från orala eller injicerbara läkemedel är inhalationsterapier främst utformade för lokal lungverkan, så farmakokinetisk bedömning bör fokusera på lungexponering snarare än endast plasmakoncentrationer. Traditionella farmakokinetiska studier baserade främst på systemiska läkemedelsnivåer kan underskatta lokal effekt och förbise risker för lungtoxicitet. Därför kräver inhalerad läkemedelsutveckling ett pulmonellt-centriskt PK-ramverk som direkt utvärderar läkemedelsavlagring, uppehållstid, distribution, absorption och clearance i luftvägarna.
Lungleverans beror på flera formuleringar, fysiologiska och fysikalisk-kemiska faktorer. Inhalerade läkemedel levereras vanligtvis som aerosoler eller torra pulver som avsätts i luftstrupen, bronkiolerna eller alveolerna beroende på partikelstorlek, inhalationsflöde och luftvägarnas anatomi. Partiklar med en aerodynamisk diameter under 5 μm är i allmänhet mer lämpade för att nå de nedre luftvägarna och alveolerna. Läkemedelslöslighet, lipofilicitet, aerosoliseringsegenskaper och epitelpermeabilitet påverkar också hur effektivt läkemedlet når målceller. Efter deponering måste inhalerade läkemedel lösas upp i lungslemhinnan, passera epitelbarriären och undvika eller genomgå lokala clearancemekanismer såsom makrofagfagocytos, mucociliär transport, lymfdränage och absorption i lungkapillärer. Dessa processer bestämmer lokal läkemedelsexponering och återspeglas eventuellt inte korrekt av PK-data i plasma.
Eftersom plasmakoncentrationer endast representerar den del av inhalerat läkemedel som kommer in i systemisk cirkulation, ger de begränsad information om pulmonell läkemedelsdisposition. Koncentrationer av lungvävnad och epitelbeklädnad kan vara mycket högre än plasmanivåerna, särskilt kort efter dosering, och lokal lungmetabolism eller snabb lungclearance kan ytterligare försvaga sambandet mellan systemisk exponering och lokal effekt. För att komma till rätta med dessa begränsningar används allt oftare alternativa lung-PK-metoder. Lungvävnadsprovtagning kan kvantifiera regional läkemedelsdistribution och retention, medan bronkoalveolär sköljvätskeanalys ger information om lungslemhinnan och inflammatoriska markörer. PET- och SPECT-avbildning möjliggör icke-invasiv visualisering av lungdistribution, och lungmikrodialys kan mäta obundna läkemedelskoncentrationer i lungvävnad över tid. Varje metod har begränsningar, så pulmonell PK-bedömning kräver ofta att flera metoder kombineras.
Djurmodeller är oumbärliga för prekliniska pulmonella PK-studier, men deras translationsvärde varierar beroende på art. Gnagare är användbara för tidig screening, mekanistisk forskning och formuleringsutveckling, men skillnader i luftvägsstruktur, andningsfrekvens och avsättningsmönster begränsar direkt översättning till människor. Marsvin, hamstrar, hundar och kaniner kan stödja luftvägsreaktivitet, inflammation, lungfunktion eller toxikologiska studier vid inhalation, men de skiljer sig fortfarande från människor i viktiga anatomiska och fysiologiska egenskaper. Icke-mänskliga primater, såsom cynomolgus och rhesus macaques, ger den högsta translationella relevansen eftersom deras lunganatomi, luftvägsförgrening, andningsfysiologi, mucociliär clearance och immunsvar är närmare människor. Även om NHP-studier är kostsamma och kräver specialiserade etiska och operativa kontroller, är de särskilt värdefulla för komplexa inhalationsformuleringar, långtidsstudier för-leveranser, inhalationstoxicologi, lungvävnadsretention, lokal effekt och toxicitetsbedömning.
Framgångsrik klinisk översättning av inhalerade läkemedel kräver integrering av lung-PK-data från djurmodeller, särskilt NHP, med PK/PD-samband, toxicitetsändpunkter, PBPK-modellering och begränsad klinisk provtagning eller avbildning när det är möjligt. Eftersom direkt mätning av humana lungläkemedelskoncentrationer är tekniskt och etiskt svårt, kan verktyg som PET- eller SPECT-avbildning, BALF- eller sputumprovtagning och fysiologiskt baserad modellering hjälpa till att överbrygga prekliniska och kliniska data. Framtida utveckling av inhalationsläkemedel bör fastställa standardiserade pulmonella PK-ändpunkter, såsom lungvävnads AUC, BALF-koncentrationer och lunguppehållstid; förbättra icke-invasiv och kvantitativ lungexponeringsteknik; optimera formulering och enhetsutveckling med hjälp av relevanta stora djurmodeller; och koppla pulmonell exponering direkt till effekt och toxicitetsresultat. Sammantaget förändras utvecklingen av inhalationsläkemedel från ett systemiskt exponeringsbaserat-paradigm mot ett ramverk baserat på lokal exponering i lungorna.
