Hela-Body Biodistribution Imaging i NHPs|125I SPECT

Att förstå var ett läkemedel fördelar sig i kroppen är en del av preklinisk läkemedelsutveckling. Plasmafarmakokinetik kan beskriva systemisk exponering, men de säger ingenting på egen hand om hur en förening sprids över vävnader, eller hur vävnadsassocierad exponering förändras över tiden.

Traditionella vävnadsfördelningsstudier svarar på den frågan genom terminal provtagning och ex vivo-analys av skördade organ. Molekylär avbildning erbjuder en kompletterande väg: införliva en lämplig radionuklid i testartikeln, visualisera och kvantifiera sedan spårämnes-associerad distribution in vivo och upprepa mätningen i samma djur vid flera tidpunkter.

Ett fall från Prisys Biotechnologies webbseminariumMolecular Imaging i NHP-modeller för translationell läkemedelsutvecklingillustrerar tillvägagångssättet med en intravenöst administrerad¹²⁵Jag-märkte testartikel i icke-mänskliga primater (NHP). Studien utformades för att följa hela-fördelningen av kroppen över tid och för att härleda mätningar på organ-nivå från bilddata.

Fallet visar hur molekylär avbildning ger en longitudinell och rumslig dimension till konventionellt biodistributionsarbete, samtidigt som det lämnar möjligheten till ex vivo-bekräftelse öppen för studier som behöver det.

Läkemedelsexponeringen är inte enhetlig i hela kroppen. Distribution till individuella organ och vävnader påverkar farmakologisk aktivitet, målengagemang, exponering utanför{1}}mål och säkerhet.

Det betyder mest för modaliteter vars biologiska aktivitet beror på vävnadslokalisering. Biologiska läkemedel, peptider, antikroppar, antikropps-baserade terapier, cellterapier och radiomärkta föreningar kräver ofta en förståelse för hur det administrerade materialet rör sig från cirkulationen till målvävnader och icke-målvävnader.

Konventionell plasma PK beskriver systemisk exponering genom parametrar som Cmax, AUC och clearance. Plasmakoncentrationen förutsäger dock inte vävnadsexponering. Två föreningar med liknande PK-profiler i plasma kan fördela sig mycket olika.

Biodistributionsstudier tillhandahåller det saknade lagret genom att svara på en annan fråga: vart tar det administrerade materialet vägen och hur förändras dess-vävnadsassocierade signal över tiden?

En konventionell vävnadsfördelningsstudie använder fördefinierade terminala tidpunkter. Djur avlivas vid varje punkt, organ samlas upp och mängden testartikel eller radiomärkt material kvantifieras ex vivo.

Metoden förblir etablerad och värdefull. Det ger direkta mätningar från skördade vävnader, och det stöder nedströms arbete som endast avbildning inte kan ge, inklusive detaljerad biokemisk, histopatologisk eller cellulär karakterisering.

Dess begränsning för längsgående arbete är inbyggd i designen. Varje djur bidrar i allmänhet med vävnadsdata vid en terminal tidpunkt, så en tidsförlopp kräver olika djur vid olika provtagningspunkter.

Molekylär avbildning förändrar experimentets tidsstruktur. Med en lämpligt radiomärkt testartikel kan samma motiv avbildas upprepade gånger, vilket ger en sekvens av observationer i stället för oberoende terminalmätningar.

Det inom-ämnesdesign ger information om den rumsliga fördelningen av spårämnet, organassocierad-ackumulering och signalförändringar över tid. Prisys webbseminarium illustrerar principen med hela-kroppen¹²⁵Jag avbildar i NHPs, beskriver seriell avbildning över flera tidpunkter, kvantifiering på organ-nivå och design av en mikrodosstudie.

Arbetsflödet har fyra steg: att välja en radionuklid, radiomärkning av testartikeln, in vivo-avbildning och kvantitativ analys av bilddata.

Val av radionuklid följer av testartikelns molekylära egenskaper, den förväntade biologiska kinetiken och avbildningsmodaliteten. Den molekylära avbildningsplattformen som presenteras i webinariet stöder både PET- och SPECT-radionuklider, inklusive¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵jag, och^99mTc. Presentationslistorna¹²⁵I med en fysisk-halveringstid på cirka 59,4 dagar och nämner peptider, proteiner och antikroppar bland de tillämpliga märkta föreningarna.

För längre-livade radionuklider som t.ex¹²⁵I, SPECT/CT kan visualisera distributionen av radiomärkt material över ett utökat observationsfönster. PET-radionuklider som t.ex¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, och⁸⁹Zr erbjuder olika kombinationer av-halveringstid, känslighet och bildegenskaper och kan passa kortare eller mellanliggande biologiska tidsskalor.

Att producera en bild är inte slutpunkten. Kvantitativ molekylär avbildning beror på kalibrering, förvärvsprotokoll, rekonstruktion, region-av-intresse eller organsegmentering och omvandling av uppmätt aktivitet till ett biologiskt tolkbart mått.

Ett mått som används allmänt i biodistributionsforskning är procentandelen injicerad dos per gram vävnad (%ID/g). Det uttrycker vävnads-associerad radioaktivitet i förhållande till den administrerade aktiviteten och normaliseras till vävnadsmassa. Där bilddata är korrekt kalibrerade och organvolymer eller -massor kan uppskattas, ger %ID/g ett kvantitativt ramverk för att jämföra spårämnes-associerad distribution över organ och tidpunkter.

Noggrannheten i bildhärledd kvantifiering beror på flera saker samtidigt: radionukliden, avbildningssystemet, insamlings- och rekonstruktionsparametrarna, dämpnings- och spridningskorrigering, organsegmentering, kalibreringsprocedurer och studieförhållandena. Mätningar härledda från bilder bör därför tolkas inom den individuella studiens valideringsram.

Webinariet fall använde en intravenöst administrerad¹²⁵Jag-märkte testartikeln att undersökahela-kroppsvävnadsfördelningi NHP.

Istället för att samla in vävnader vid en enda terminal tidpunkt, utfördes avbildning vid flera tidpunkter för att följa det radiomärkta materialet i längdriktningen. Studien producerade rumslig information om hela-fördelningen av kroppen samtidigt som den möjliggjorde upprepad observation av samma djur.

Bilddata användes för att utvärdera organ-associerad spårsignal och för att beräkna organ-läkemedelsinnehåll från det uppmätta upptaget. Fallet illustrerar fördelning över stora organ och visar hur molekylär avbildning tillhandahåller både rumslig och tidsmässig information som konventionell terminal provtagning ensam inte enkelt tillhandahåller.

Observera att detta presenterades som ett tillämpningsexempel på molekylär avbildning, inte som en ersättning för konventionell vävnadsanalys. Dess värde ligger i att lägga till ett longitudinellt in vivo-lager till biodistributionsdatauppsättningen.

¹²⁵Jag passar biologiska frågor som sträcker sig förbi ett kort bildfönster. Dess relativt långa fysiska-halveringstid gör att radiomärkt material kan följas under långa perioder; det lämpliga bildbehandlingsschemat beror fortfarande på testartikelns farmakokinetik och på märkningsstrategin.

In vivo molekylär avbildning ger mer än en bild av läkemedelsfördelning. Dess vetenskapliga värde ligger i att kombinera rumslig information med upprepad mätning.

För det första följer longitudinell avbildning förändringar i vävnads-associerad signal inom samma ämne, vilket minskar bidraget från variabilitet mellan-djur när tidsmässiga förändringar utvärderas.

För det andra ger hel-kroppsavbildning rumslig kontext. Istället för att begränsa analysen till organ som valts ut för terminal insamling, täcker bildbehandlingsfältet en bredare bild av vart det radiomärkta materialet tar vägen.

För det tredje genererar kvantitativ bildanalys organ-mätningar som kompletterar plasma-PK och konventionella vävnadskoncentrationsdata. Detta hjälper när utredare behöver koppla systemisk exponering med vävnads-associerad exponering.

Slutligen kan avbildning informera utformningen av efterföljande terminalstudier. Longitudinell avbildning kan identifiera organ eller tidpunkter som motiverar mer detaljerad ex vivo karakterisering, så terminal provtagning kan byggas kring specifika biologiska frågor snarare än fördefinierade antaganden.

Dessa användningar matchar den bredare rollen av molekylär avbildning i preklinisk utveckling som beskrivs i webinariet, där avbildning täcker biodistribution, farmakokinetik, målengagemang, farmakodynamik, effektbedömning och translationell dosutvärdering.

Molekylär avbildning är inte en universell ersättning för terminal biodistributionsanalys.

Bild-härledda mätningar representerar aktivitet inom en definierad bildvolym, och de har den rumsliga upplösningen och kvantitativa begränsningarna för bildbehandlingssystemet. Avbildning har också begränsad förmåga att särskilja extracellulär, cellulär eller subcellulär lokalisering av det märkta materialet.

Ex vivo-analys ger direkta vävnadsmätningar och kan kombineras med histopatologi, autoradiografi, bioanalys eller andra analyser på vävnads-nivå. Dessa metoder förblir nödvändiga när definitiv vävnadskoncentration eller mekanistisk karakterisering krävs.

I praktiken används de två sekventiellt eller tillsammans. Longitudinell molekylär avbildning karakteriserar hela-kroppsfördelningen och flaggar de organ och tidpunkter som är viktiga; en riktad terminal kohort levererar sedan direkta vävnadsmätningar och djupare mekanistisk karakterisering.

En integrerad design av detta slag extraherar mer information från varje djur samtidigt som den analytiska styrkan hos ex vivo-metoder bevaras.

Valet av radionuklid bör följa den biologiska frågan, inte bara avbildningsmodaliteten.

Kortlivade-PET-radionuklider som t.ex¹⁸F passar snabba farmakokinetiska eller receptor-bindningsprocesser. Längre-livade PET-radionuklider som t.ex⁸⁹Zr kan vara användbart för att långsamt distribuera biologiska terapier, medan SPECT-radionuklider som t.ex¹²⁵Jag tillhandahåller utökade observationsfönster för lämpligt märkta föreningar.

Plattformen som beskrivs i webbinariet täcker hela PET- och SPECT-panelen ovan. Presentationen betonar också att isotopval hör hemma i samma diskussion som föreningens egenskaper och den avsedda användningen.

För NHP-studier inkluderar ytterligare överväganden märkningsstabilitet, bevarande av den biologiska aktiviteten hos modermolekylen, specifik aktivitet, radiokemisk renhet, förväntad vävnadskinetik, strålningsexponering, bildkänslighet och genomförbarheten av upprepad anestesi och bildbehandling.

Kvantitativ molekylär avbildning kopplar preklinisk exponering med translationellt{0}}beslutsfattande.

Webinariet presenterar biodistribution av hela-kroppen som en informationskälla för mål-exponeringsbedömning av vävnad, PK-modellering, allometriska överväganden och först-i-mänsklig dosval.

Behandla dessa applikationer som en del av en integrerad translationell datamängd, inte som fristående bestämningsfaktorer för klinisk dos. Bild-härledd exponeringsinformation är mest informativ vid sidan av konventionell PK, farmakologi, målengagemang, säkerhet och andra icke-kliniska bevis.

Det translationella värdet kommer ner på att koppla samman tre dimensioner av exponering: systemisk exponering mätt i blod, rumslig exponering observerad över vävnader och tidsmässig förändring i vävnads-associerad signal.

Prisys Biotechnologies innehåller enbiodistribution avbildningstjänsttill sin NHP translationella forskningsplattform, där den stöder studier inom biodistribution, CNS-exponering, målengagemang, sjukdomsprogression och farmakodynamisk bedömning.

Plattformen kombinerar radiomärkningskapacitet med stora-djur PET/CT- och SPECT/CT-avbildning. Webinariets material beskriverPET/SPECT spårämnen produktionoch märkning av små molekyler, peptider, proteiner, makromolekyler, nanomaterial och antikroppar, tillsammans med stora-multimodala avbildningsmöjligheter för djur.

Inom NHP-studier kan molekylär avbildning integreras med konventionell farmakologi och PK/PD-bedömningar, och lägga till kompletterande rumslig information utan att göra varje longitudinell observation beroende av terminal vävnadsinsamling.

Prisys bredare bildbehandlingsplattform inkluderar MRT, CT, DSA och andra kliniska-likvärdiga bildbehandlingsmetoder, som stöder longitudinell bedömning över flera terapeutiska områden.

Molekylär avbildning av hela-kroppen ger en kvantitativ, longitudinell läsning av läkemedels biodistribution hos icke-mänskliga primater. De¹²⁵Jag fall iPrisysBortom anatomiwebbseminariumvisar hur seriell SPECT-avbildning följer radiomärkt läkemedels distribution över kroppen och genererar information på -organnivå från samma djur.

Det tar inte bort behovet av konventionell ex vivo-analys. Den lägger till ett kompletterande lager av rumslig och tidsmässig data som stärker hur biodistributionsstudier tolkas och utformas.

För translationell läkemedelsutveckling ger kombinationen av longitudinell avbildning med systemisk PK, vävnadsanalys och farmakodynamiska endpoints en mer integrerad bild av läkemedelsexponering från administrering till målvävnad.

Kontakta Prisys Biotech