Under 2009 angav 46 % av läkemedelsetiketterna i USA att de användes för barn. Men barn är inte bara miniatyrvuxna. Att administrera läkemedel till barn baserat på uppgifter från vuxna innebär betydande säkerhetsrisker. Skillnader i anatomi, fysiologi och utveckling mellan barn och vuxna kan leda till variationer i läkemedelsmetabolism, renalt clearance, läkemedels-läkemedelsinteraktioner och känslighet för toxicitet. Många läkemedel uppvisar olika toxicitet i pediatriska populationer jämfört med vuxna; till exempel ökar kloramfenikol dödligheten hos nyfödda på grund av ökad halveringstid och exponering i denna åldersgrupp. På samma sätt kan inhalerade kortikosteroider påverka barns tillväxthastighet. För kliniska populationer som inkluderar minderåriga måste därför icke{10}}kliniska riskbedömningar utföras på unga djur.
Det primära fokuset för toxicitetsbedömning hos unga djur ligger på utvecklingstoxiciteten hos vitala organ efter -födseln. Till exempel fortsätter hjärnans neuroutveckling under tonåren, njur- och gastrointestinala funktioner når vuxennivåer runt 1 års ålder, lungalveoler mognar vanligtvis runt 2 års ålder, immunglobuliner IgG och IgA når vuxna nivåer mellan 5-12 år, reproduktionssystemet mognar under puberteten och skelettutvecklingen fortsätter till 25 års ålder. Följaktligen kan skillnader i organutveckling och funktion uppstå beroende på åldern på de tilltänkta narkotikamissbrukarna.
Resultaten av studier på unga djur är ovärderliga för klinisk översättning hos barn. Till exempel har studier av neuroutvecklingen hos gnagare avslöjat effekten av fenobarbital på barns kognitiva förmågor. Forskning om neurotoxiciteten hos hexaklorofen hos utvecklande råttor och apor har framgångsrikt identifierat motsvarande risker hos kliniska nyfödda. Djurförsök har funnit att underutvecklade hjärtan är mer känsliga för kalciumkanalblockerare, vilket ger viktiga insikter om den ökade förekomsten av spädbarns kardiovaskulära komplikationer i samband med verapamil. Anfallsbiverkningar av teofyllin identifierade hos unga djur har också validerats i kliniska pediatriska populationer.
Det har funnits flera riktlinjer och publikationer om icke-kliniska studier på unga djur, inklusive:
1) FDA, 2006, Vägledning för industrin: icke-klinisk säkerhetsutvärdering av pediatriska läkemedelsprodukter.
2) EMA, 2008, Riktlinje om behovet av icke-kliniska tester i unga djur på humanläkemedel för pediatriska indikationer.
3) JMHLW, 2012, Riktlinje om icke-kliniska säkerhetsstudier i unga djur för utveckling av pediatrisk läkemedel.
Så när är det nödvändigt att genomföra toxikologiska studier på unga djur? I allmänhet är sådana studier berättigade när befintliga kliniska och icke-kliniska data inte kan stödja ett läkemedels säkerhet hos pediatriska patienter. Till exempel:
1) Det finns oro för toxicitet hos unga djur för liknande produkter (inklusive de som riktar sig mot samma receptorer eller med liknande verkningsmekanismer).
2) Kliniska studier av läkemedlet har gett tillräckliga data som indikerar potentiella risker.
3) Icke-kliniska studier på vuxna djur tyder på risker för utvecklingstoxicitet eller ger upphov till specifika problem som kräver ytterligare undersökning, såsom reversibiliteten av toxicitet eller att utforska en tillräcklig säkerhetsmarginal.
4) Befintliga säkerhetsdata, både kliniska och icke-kliniska, är otillräckliga för att stödja pediatrisk användning.
För de flesta läkemedel finns säkerhets- och effektdata hos vuxna tillgängliga innan de används på barn, och vissa kan till och med ha data om patienter som är 12 år och äldre. Det är möjligt att utforma vetenskapliga och rationella studier på unga djur baserat på befintliga prekliniska och kliniska data. Enligt ICH S11 bör beslutet att genomföra ytterligare icke-kliniska säkerhetsutvärderingar av unga djur baseras på evidens-viktad analys, där minimiåldern för patienter avsedda för klinisk användning och misstankar om påverkan på utveckling av organsystem är de viktigaste övervägandena. Andra faktorer inkluderar fullständigheten hos redan-existerande data, läkemedlets målorgans effekter på utvecklingen och läkemedlets selektivitet och specificitet.
När det gäller arturval är valet liknande det för vuxna djur. Om tidigare studier har utförts på vuxna djur och mänskliga data finns tillgängliga rekommenderar FDA, EMA och ICH att de mest relevanta arterna används för att utföra toxicitetsstudier på unga djur.
För biologiska läkemedel, om råttor inte är den relevanta arten, vad ska man göra? Bör icke-humana primater (NHP) användas för toxicitetsstudier på unga djur? Att genomföra toxicitetsstudier hos unga djur med NHP är utmanande. Administrering före avvänjning involverar frågor som reproduktion, transport och hantering av mödrar/spädbarn, och efter avvänjning (ungefär 6 månaders ålder) överstiger organsystemets mognad vanligtvis den för många pediatriska åldersgrupper. Om det finns utvecklings- och reproduktionstoxicitetsdata från vuxna djur, främst peri/postnatala utvecklingstoxicitetsstudier, kan dessa vara tillräckliga för att stödja icke-kliniska riskbedömningar för pediatriska studier. Om inte, kan alternativa tillvägagångssätt såsom transgena djur eller in vitro-testsystem övervägas.
Åldersintervallet för försöksdjur bör vara jämförbart med åldern på den kliniska population som är avsedd för exponering, och åldern vid doseringsstart bör motsvara den minimiålder som är avsedd för klinisk användning. Val av dos bör utforska ett tydligt dos-responssamband. Höga doser bör inducera identifierbar toxicitet, såsom utvecklingstoxicitet eller allmän toxicitet. Måttliga doser bör också ge en viss grad av toxicitet, och låga doser bör inducera mild toxicitet eller ingen alls.
När det gäller administreringssätt bör det likna det i studier på vuxna djur och överensstämma med den avsedda kliniska användningen. Om detta inte är möjligt bör skälen för att använda alternativa administreringssätt förklaras.
När det gäller blodprovstagning för toxikokinetik (TK), leder förändringar i cytokrom P450-enzymer, läkemedelstransportörer och hormoner under utveckling till skillnader i läkemedelsabsorption, distribution, metabolism och utsöndring, vilket bidrar till variationer i toxicitetsreaktioner mellan pediatriska/ungdomspatienter och vuxna. Därför är det avgörande att inkludera TK-parametrar i experiment. Vanligtvis ingår satellitgrupper i allmänna toxicitetsstudier, och tidpunkter för blodprov ställs vanligtvis in i början och slutet av doseringen.
När det gäller studiedesign, eftersom unga djur vanligtvis börjar dosera före avvänjning, måste frågor som gruppering av kullkamrater beaktas. Vanliga grupperingsmetoder inkluderar delad-kulldesign, hel-kulldesign och kors-foster.
När det gäller endpoints, förutom konventionella indikatorer som valts ut för toxicitetsstudier på vuxna djur, bör fokus ligga på att studera utvecklingen av organsystem, och särskilda utvärderingsindikatorer relaterade till specifika mål kan behöva analyseras från fall till-fall.
Icke-kliniska studier på unga djur är mycket komplexa. För det första krävs en systematisk evidensviktningsanalys för att avgöra om ytterligare icke-kliniska studier på unga djur är nödvändiga, eftersom inte alla kliniska prövningar på barn kräver datastöd för juvenila djur. För det andra behövs noggrann utvärdering av valet av initial doseringsålder och doseringslängd, med hänsyn till jämförelser mellan den kliniska populationen och utvecklingsstadierna för djur- och mänskliga organ. Dessutom bör dosvalet inte vara högre än nödvändigt, eftersom för höga doser kan påverka organutvecklingen negativt. Grupperingsdesign är mer komplex för unga djur än för vuxna, vilket kräver eliminering av olika förvirrande faktorer. Endpointdetektion bör inte bara inkludera konventionella indikatorer som valts ut för toxicitetsstudier hos vuxna djur utan också fokusera på utveckling av organsystem, med specifika utvärderingsindikatorer för vissa mål analyserade från fall till-fall. Även om en enda artikel kanske inte heltäckande täcker alla aspekter av icke-kliniska studier på unga djur, finns det lyckligtvis flera riktlinjer från ICH, FDA, EMA och många publikationer om läkemedel med icke-kliniska studier på unga djur, som ger gott om referenser för konsultation.
