Kronisk njursjukdom (CKD) har dykt upp som en global folkhälsoutmaning, kännetecknad av kronisk, progressiv försämring av njurfunktionen. Njurfibros, särskilt tubulointerstitiell fibros, representerar den sista vanliga vägen till slut-stadiet av njursjukdom i nästan alla fall av progressiv CKD. Patogenesen är komplex och involverar kronisk inflammation, TGF--signalering, oxidativ stress, metabola störningar och genetisk mottaglighet.
För att främja förståelsen av CKD-patogenes och utveckla nya terapeutiska strategier är effektiva sjukdomsmodeller avgörande. Bland dessa utmärker sig modellen Unilateral Ureteral Obstruction (UUO) för sin förmåga att bättre replikera de patologiska processerna av obstruktiv nefropati hos människor.
Fördelar med icke-Mänskliga primater (NHP) CKD-modeller
Icke-mänskliga primatmodeller (NHP) av kronisk njursjukdom erbjuder flera viktiga fördelar när det gäller att simulera mänsklig CKD och dess utveckling till fibros:
- Progressiv njurfibros: NHP-modeller uppvisar gradvis utveckling av interstitiell fibros, kännetecknad av överdriven deposition av extracellulära matrix-proteiner (ECM) såsom kollagen, vilket speglar den fibrotiska processen som ses vid human CKD.
- Inflammatorisk respons: I likhet med human CKD visar NHP-modeller ihållande inflammatoriska svar i njuren, inklusive inflammatorisk cellinfiltration och frisättning av pro-fibrotiska cytokiner.
- Nedsatt njurfunktion: NHP-modeller visar en progressiv nedgång i njurfunktionen, mätt med glomerulär filtrationshastighet (GFR) och andra indikatorer, vilket återspeglar den funktionella försämringen som observerats vid human CKD.
- Jämförbara histopatologiska egenskaper: NHP-modeller visar histopatologiska egenskaper som nära liknar human njurfibros, inklusive tubulär atrofi, interstitiell inflammation och glomeruloskleros.
Jämfört med gnagarmodeller erbjuder NHP CKD-modeller unika fördelar:
- Närmare mänsklig sjukdomsmimik: NHP:s njurar och immunsystem är mer analoga med människor, vilket möjliggör en mer exakt representation av sjukdomsprogression och terapeutiskt svar.
- Större njurstorlek: Den större storleken på NHP-njurarna tillåter mer detaljerade avbildningsstudier och omfattande analys av njurstruktur och funktion, vilket ger djupare insikter i sjukdomsmekanismer.
- Liknande läkemedelsmetabolism: NHPs delar mer liknande läkemedelsmetabolismvägar med människor jämfört med gnagare, vilket ger mer tillförlitliga förutsägelser om läkemedels effektivitet och säkerhet i kliniska prövningar.
Prisys Biotechs modell för njurfibros
Prisys Biotech har etablerat en väl-karakteriserad modell för kronisk njursjukdom hos cynomolgusapor, och använder denna modell för att framgångsrikt stödja den prekliniska effektivitetsutvärderingen av flera nya terapier.
Modellkonstruktion:
Prisys Biotechs cynomolgus apa CKD-modell replikerar de patologiska egenskaperna hos CKD genom en exakt utförd unilateral ureteral obstruktion (UUO) operation. Sjukdomsprogressionen och patologiska förändringar i denna modell speglar nära de som ses hos människor.
Kliniska slutpunkter:
- Njurfibros histopatologi
- Hydroxyprolinnivåer
- Njurfunktionsmått
- Inflammatoriska svarsmarkörer
- Njurstorlek
Modellens fördelar:
Prisys Biotechs cynomolgus apa CKD-UUO-modell uppvisar en långsammare fibrosprogression, som exakt simulerar de patologiska egenskaperna hos human tubulointerstitiell fibros, inklusive betydande tubulär basalmembranexpansion och interstitiell cellinfiltration. Denna modell är mycket lämplig för att utvärdera effektiviteten, målengagemang och farmakokinetik för anti-fibrotiska läkemedel.
Prisys Biotech'snefrologisk plattformexpanderar på prestationerna av deras cynomolgus monkey CKD-UUO-modell genom att utveckla ytterligare modeller, inklusiveAkut njurskada (AKI), Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) och IgA Nephropathy (IgAN). Dessa modeller ger kraftfulla verktyg för att studera mekanismer, patologi och terapeutiska tillvägagångssätt för olika njursjukdomar, vilket driver framsteg inom nefrologisk forskning och läkemedelsutveckling.
Huang, Linghong, et al. "Effekten av TG2-hämmande monoklonal antikropp zampilimab på vävnadsfibros i mänskliga in vitro- och primater in vivo-modeller av kronisk njursjukdom."Plos ett 19.5 (2024): e0298864.
Huang, Linghong, et al. "Utveckling av en unilateral ureteral obstruktionsmodell hos cynomolgusapor."Djurmodeller och experimentell medicin 4.4 (2021): 359-368.
