Djurmodeller|Utmaningar och tillämpningar i utveckling av smärtmodeller

Smärta är ett komplext fysiologiskt fenomen som utlöses av aktiveringen av sensoriska neuroner som kallas nociceptorer, som fungerar som en viktig skyddsmekanism för organismer. Skador eller sjukdomar i det sensoriska nervsystemet kan leda till neuropatisk smärta. En djup förståelse av det sensoriska nervsystemets mekanismer och de patofysiologiska förändringarna i neuropatisk smärta är avgörande för att identifiera nya terapeutiska mål och utveckla innovativa smärtstillande läkemedel.

Smärtmekanismer kategoriseras generellt i perifera och centrala mekanismer. Perifera mekanismer involverar i första hand primära afferenta fibrer, nociceptorer och perifer sensibilisering. Centrala mekanismer omfattar central sensibilisering, disinhibition och förbättrad facilitering, strukturell ombyggnad och ektopisk excitabilitet. Perifer och central sensibilisering är nyckelfaktorer som bidrar till hyperalgesi efter -skada. Perifer sensibilisering är en viktig mekanism vid inflammatorisk smärta och vissa neuropatiska smärttillstånd (som postherpetisk neuralgi). Central sensibilisering kan vara involverad i inflammatorisk smärta, neuropatisk smärta och funktionell smärta. Disinhibition och förbättrad facilitering, strukturell ombyggnad och ektopisk excitabilitet är unika mekanismer vid neuropatisk smärta.

Hos försöksdjur bygger smärtbedömning till stor del på att observera spontana beteenden, såsom tassavdragsreflex, frekventa slickningar eller repor, överdriven grooming, vokalisering, minskat utforskande beteende, ökade stereotypa beteenden och förändringar i ansiktsuttryck. När djur är i ett patologiskt smärttillstånd, leder smärtsensibilisering till ett förbättrat svar på stimuli och en minskad smärttröskel. Även milda stimuli kan framkalla betydande beteendeförändringar, såsom tassavdrag, slickande eller buksammandragning. Därför kan forskare under experiment tillämpa specifika stimuli med hjälp av experimentell utrustning eller reagens för att inducera beteendeförändringar hos djur, och därigenom omvandla smärtintensiteten till kvantifierbara värden för objektiv smärtbedömning. För närvarande inkluderar vanliga metoder för att utvärdera smärtsensibilisering hos djur mekaniska, termiska och köldsmärtkänslighetstest.

Tillämpningar av smärtmodeller:

Smärtmodeller är viktiga verktyg för att studera smärtmekanismer, läkemedelsverkningsmekanismer och utvärdering av läkemedels effektivitet och säkerhet, vilket ger avgörande bevis för läkemedelsutveckling.

Vanliga djurarter:

Möss, råttor, icke-mänskliga primater (apor), kaniner, grisar, etc.

Vanliga smärtmodeller och modelletableringsmetoder:

• Inflammatorisk smärtmodell:CFA-modell: Kronisk inflammatorisk smärta inducerad av subkutan injektion av Freunds kompletta adjuvans, vanligen använt på möss och råttor.
• Formalinmodell:Kort-och långvarig-smärtsvar inducerad av subkutan eller intradermal injektion av formalin, som vanligtvis används på möss och råttor.
• Neuropatiska smärtmodeller:
• Nervskadamodell:Neuropatisk smärta inducerad av kirurgiskt skapade nervskador, såsom partiell ischiasnervtransektion eller kompression, som vanligtvis används på möss och råttor.
• Chronic Constriction Injury (CCI)-modell:Kronisk neuropatisk smärta inducerad genom att ligera ischiasnerven eller andra perifera nerver, som vanligtvis används på råttor.
• Capsaicin modell: Nociceptiv smärta inducerad av lokal eller systemisk injektion av capsaicin för att aktivera nociceptorer.
• Kemisk smärtmodell:Ättiksyramodell: Lokal smärta inducerad av subkutan eller intraperitoneal injektion av ättiksyra, vanligen använd på möss och råttor.
• Cancer smärtmodell:Tumörsmärta inducerad av transplantation av tumörceller till djur, vanligen använd på möss och råttor. Modelletableringsmetoder inkluderar invasiv kirurgi och injektioner.

Utmaningar med att använda smärtmodelldata för läkemedelsutvärdering och utveckling:

• Individuell variation:Betydande variationer mellan djuren i känslighet för smärtstimuli kan utmana tolkningen och reproducerbarheten av experimentella resultat.
• Modellval:Att välja en lämplig smärtmodell kräver noggrant övervägande av experimentella mål, forskningsfrågor, djurstammar och andra faktorer. Olika modeller kan efterlikna olika typer av smärta.
• Klinisk översättning:Djurmodeller kan inte helt replikera komplexiteten hos mänsklig smärta, vilket innebär utmaningar när det gäller att översätta resultat från djurmodeller till kliniska tillämpningar.
• Etiska överväganden:Experiment med djursmärtamodeller måste strikt följa etiska riktlinjer, inklusive att minimera antalet djur som används och maximera djurens välbefinnande och skydd under hela experimentprocessen.

Prisys Biotech har etablerat och validerat en mängd olikasmärtmodeller för icke-mänskliga primater. Vi är kapabla att skräddarsy optimala modelllösningar baserat på klienternas forskningsbehov och läkemedelsverkningsmekanismer. Våra tjänster omfattar val av modell och djurstam, kontrolldesign, datainsamling och analys, granskning av institutionell djuromsorg och användningskommitté (IACUC), upptäckt av biomarkörer och mer.

Prisys Biotechs professionella forskargrupp, genom omfattande optimeringsmetoder och strategier, är dedikerade till att förbättra modellens tillförlitlighet och förutsägbarhet, och att förbättra datareproducerbarhet och jämförbarhet, vilket effektivt tar itu med utmaningarna i utveckling och tillämpning av smärtmodeller. Vi strävar efter att ge kunderna mer realistiska och korrekta läkemedelsutvärderingsrapporter, vilket underlättar framgången för preklinisk och klinisk läkemedelsforskning.