Världs strokedagen|Fokus på ischemisk stroke djurmodeller och farmakologi

Den 29 oktober firas World Stroke Day, ett årligt tillfälle att öka medvetenheten om stroke och behovet av effektivare förebyggande och behandlingsstrategier.

Stroke är en viktig orsak till dödsfall och långvarigt-handikapp över hela världen. Det är brett klassificerat i ischemisk och hemorragisk stroke, med ischemisk stroke som står för majoriteten av fallen. Ischemisk stroke uppstår när det cerebrala blodflödet avbryts, vilket resulterar i en kaskad av cellulära och molekylära händelser som kan orsaka neuronal skada och hjärnvävnadsskada.

Ischemisk stroke utlöser en komplex serie av patologiska reaktioner inom den neurovaskulära enheten (NVU), inklusive excitotoxicitet, oxidativ och nitrosativ stress, inflammation och neuronal celldöd. NVU omfattar neuroner, gliaceller, kärlceller såsom endotelceller, pericyter och glatta muskelceller, såväl som den omgivande extracellulära matrisen och basalmembranet. Dessa komponenter samverkar för att reglera cerebralt blodflöde, näringsutbyte, metabolisk avfallsrensning och underhåll av hjärnhomeostas.

Efter cerebral ischemi varierar skadans omfattning över den drabbade vävnaden. Den ischemiska kärnan innehåller allvarligt skadad vävnad med begränsad potential för återhämtning, medan omgivande områden kan förbli funktionsnedsatta men livskraftiga under en period. Denna potentiellt räddningsbara region kallas vanligen för ischemisk penumbra. Att bevara eller återställa penumbra är därför ett huvudmål för behandling av akut ischemisk stroke.

Nuvarande behandlingsstrategier fokuserar främst på att återställa cerebralt blodflöde genom reperfusion. Beroende på patient och kliniska omständigheter kan dessa tillvägagångssätt innefatta intravenös trombolys och endovaskulär trombektomi. Understödjande hantering av blodtryck, blodsocker, kroppstemperatur och andra fysiologiska parametrar är också viktigt.

Parallellt förblir neuroskydd ett aktivt forskningsområde. Neuroprotektiva strategier syftar till att minska cellskador genom att modulera vägar involverade i den ischemiska kaskaden och potentiellt förbättra funktionell återhämtning.

Rekombinant vävnadsplasminogenaktivator (rtPA) är en etablerad trombolytisk terapi för lämpliga patienter med akut ischemisk stroke. Det främjar omvandlingen av plasminogen till plasmin, vilket underlättar fibrinnedbrytning och trombupplösning.

Andra farmakologiska metoder har undersökts för att minska ischemisk skada och förbättra neurologiska resultat. Edaravone har till exempel antioxidanter och fria-radikal-fångande egenskaper och har använts vid behandling av ischemisk stroke i vissa länder. Dl-3-n-butylftalid (NBP) har också undersökts som ett multi-target neuroprotektivt medel och är godkänt för ischemisk strokebehandling i Kina.

Utvecklingen av nya stroketerapier är fortfarande utmanande, särskilt eftersom lovande resultat från prekliniska modeller inte alltid har översatts till klinisk effekt.

Djurmodeller är en viktig komponent i preklinisk strokeforskning, vilket gör det möjligt för utredare att studera sjukdomsmekanismer och utvärdera potentiella terapier. Det är dock fortfarande svårt att översätta från experimentella modeller till klinisk stroke.

En bidragande faktor är att konventionella små-djurmodeller kanske inte helt reproducerar den anatomiska, vaskulära, metabola och beteendemässiga komplexiteten hos mänsklig stroke. Dessutom kan skillnader i experimentell design och effektmått göra det svårt att direkt jämföra prekliniska resultat med kliniska resultat.

Stora djur, särskilt icke-mänskliga primater (NHP), kan tillhandahålla kompletterande information på grund av deras likheter med människor i hjärnans anatomi, cerebrovaskulär organisation, hjärnans metabolism och högre-neurologisk funktion. Deras sensoriska, motoriska och beteendemässiga förmåga tillåter också bedömning av neurologiska brister och funktionell återhämtning med hjälp av endpoints som är närmare relaterade till klinisk utvärdering.

Dessa egenskaper gör NHPs till en värdefull modell för utvalda strokeforskningsfrågor, särskilt när anatomisk och funktionell översättning är ett viktigt övervägande.

Prisys Biotechnologies har etableraten makakmodell av ischemisk strokebaserat på mellersta cerebral artärocklusion (MCAO). Modellen är utformad för att återskapa nyckeldrag i cerebral ischemi och möjliggöra bedömning av både patologisk skada och funktionella resultat.

Modellen kan inkludera avbildning och laboratoriebedömningar för att karakterisera ischemi och reperfusion, såväl som neurologiska och beteendemässiga utvärderingar. Dessa bedömningar kan användas för att övervaka förändringar i cerebral perfusion, hjärnskada och neurologisk funktion över tid.

Genom att kombinera en NHP-modell med kvantitativ avbildning och funktionsbedömningar ger modellen en plattform för att utvärdera potentiella stroketerapier och undersöka sambanden mellan cerebral ischemi, vävnadsskada och neurologisk återhämtning.

Ett viktigt övervägande inom preklinisk strokeforskning är hur man utvärderar terapeutiska effekter på ett sätt som är relevant för kliniska resultat. Avbildning kan ge kvantitativ information om cerebral perfusion, lesionsutveckling och strukturella förändringar, medan neurologiska och beteendemässiga bedömningar ger kompletterande information om funktionella konsekvenser.

Att integrera dessa endpoints i longitudinella NHP-studier kan hjälpa till att karakterisera sambandet mellan cerebralt blodflöde, vävnadsskada, neurologiska brister och återhämtning. Detta tillvägagångssätt kan också ge en mer omfattande bedömning av terapeutisk effekt än att förlita sig på en enda effektmått.

Ischemisk stroke är en komplex sjukdom som involverar interaktioner mellan cerebralt blodflöde, vaskulär biologi, neuronal skada, inflammation och systemiska faktorer. Komplexiteten av human stroke innebär betydande utmaningar för preklinisk läkemedelsutveckling och klinisk översättning.

Lämpliga djurmodeller är därför en viktig del av strokeforskningen. Små-djurmodeller är fortfarande viktiga för mekanistiska och tidiga-studier, medan NHP-modeller kan ge kompletterande information när människans-som cerebrovaskulär anatomi, neurologisk funktion, avbildningsegenskaper och beteendemässiga slutpunkter är särskilt relevanta.

Prisys Biotechnologies'NHP MCAO modellkombinerar ischemisk strokemodellering med bildbehandling, laboratoriebedömning och neurologisk utvärdering. Genom att integrera dessa tillvägagångssätt kan NHP-forskning tillhandahålla ytterligare translationella bevis för utvärdering av nya stroketerapier och hjälpa till att överbrygga gapet mellan experimentella effektstudier och klinisk utveckling.

Kontakta Prisys Biotech