Prekliniska djurstudier (2) - Administrationsvägar och volymer

Farmakokinetiken för läkemedel varierar avsevärt mellan olika djurarter, särskilt för oral administrering. Tabellen nedan belyser de gastrointestinala fysiologiska skillnaderna mellan arter, där pH är en viktig faktor. Till exempel uppvisar hundar en signifikant pH-variation i magsaft mellan fastande och matade tillstånd. Många föreningar kan joniseras och deras löslighet förändras med pH. Till exempel kan ett natriumsalt ha hög löslighet i ett lösningsmedel men kan dissociera till en fri form med låg löslighet i den sura miljön i magen, till utfällning och minskad absorption. Humant magsäcks-pH är relativt lågt, och användning av simulerad human magsaft i utfällningsexperiment kan vilseleda resultat när det tillämpas på djurstudier. Till exempel kan ett natriumsalt falla ut vid pH 1,2 men inte vid pH 4 eller högre.

1. Administrationsvägar

Olika administreringsvägar kräver skräddarsydda formuleringsutvecklingsstrategier, såsom val av lämpliga doseringsformer och lösningsmedelsgränser. I prekliniska prövningar inkluderar administreringsmetoder för små molekyler suspensioner och lösningar (både oljebaserade-och vattenbaserade-). Oral administrering kan använda båda formerna, medan intravenös (IV) injektion vanligtvis kräver lösningar. Vanliga administreringsvägar inkluderar:

1. Gastrointestinal administration: Detta inkluderar orala, sublinguala och rektala vägar.

• Muntlig administration: Den vanligaste, säkra, bekväma och ekonomiska metoden, vanligtvis med hjälp av tabletter, kapslar och granulat. I prekliniska studier används ofta lösningar eller suspensioner. Vissa läkemedel har dock dålig absorption på grund av deras fysikalisk-kemiska egenskaper, irritation i magslemhinnan eller nedbrytning av matsmältningsenzymer och magsyra, till minskad biotillgänglighet och effekt. Mat kan också påverka läkemedelsabsorptionen och bör övervägas i studier. För försöksdjur inkluderar orala administreringsmetoder direkt oral (blandning av läkemedel i vatten eller foder för frivilligt intag) och sondmatning (med hjälp av en sondnål för att leverera läkemedelslösningen eller suspensionen direkt i magen). Direkt oral administrering är enkel men mindre exakt på grund av individuella intagsvariationer, vilket gör den mindre vanligt förekommande. Gavage är exakt, tillåter doskontroll och simulerar bättre klinisk oral administrering, vilket gör det till en allmänt accepterad teknik som forskare bör behärska.
• Sublingual administration: Även om munslemhinnan har en begränsad absorberande yta, är den signifikant för vissa läkemedel, såsom nitroglycerin, som snabbt absorberas sublingualt för snabba terapeutiska effekter.
• Rektal administration: Används när patienter kräks eller är medvetslösa, rektal administrering tillåter cirka 50 % av läkemedlet att passera levern, vilket undviker första-metabolism. Det är också vanligt inom pediatrisk medicinering. Dock är rektal absorption ofta oregelbunden och ofullständig, vilket begränsar dess användning.

2.Injicerbar administration: Detta inkluderar intravenösa, intramuskulära och subkutana injektioner.

• Intravenös injektion: Direkt injicering av läkemedlet i blodomloppet uppnår snabba och exakta terapeutiska nivåer, oöverträffade av andra metoder. Det snabba införandet av höga koncentrationer kan dock öka risken för biverkningar, vilket kräver noggrann användning av lösningsmedel.
• Intramuskulär injektion: Vattenlösliga-läkemedel absorberas snabbt, lämpliga för oljebaserade-lösningar och vissa irriterande ämnen.
• Subkutan injektion: Lämplig för icke-irriterande läkemedel, eftersom det kan orsaka svår smärta och vävnadsnekros om annat. Subkutan absorption är vanligtvis långsam och konsekvent, vilket ger långvariga effekter.

3. Andningsadministration: Inandning av gaser eller flyktiga läkemedel tillåter absorption genom lungepitelet och andningsslemhinnan, snabbt in i blodomloppet på grund av den stora ytan. Lösningar kan nebuliseras för direkt lungbehandling. De huvudsakliga nackdelarna är doskontrollsvårigheter och komplexitet.

4. Transdermal administrering: Få läkemedel kan snabbt penetrera intakt hud, men absorptionen genom huden är i allmänhet proportionell mot den täckta ytan och läkemedlets lipidlöslighet. Epidermis fungerar som en lipidbarriär, men många lösta ämnen passerar fritt genom dermis. Skadad hud ökar absorptionshastigheten avsevärt.

Sammantaget är oral administrering den mest ekonomiska och vanligaste metoden. Principen är att föredra oral administrering när det är möjligt, intramuskulärt om nödvändigt, och intravenösa injektioner med försiktighet, särskilt för traditionella medicininjektioner. I prekliniska studier är orala och intravenösa vägar primära. Tabellen nedan listar vanliga administreringsvägar och deras förkortningar, där PO (oral) och IV (intravenöst) är de mest använda.

2.Administrationsvolym

Skillnader i magkapacitet mellan testarter begränsar den maximala orala dosvolymen. Överdrivna volymer kan orsaka smärta, spänning, fysiologiska förändringar (som elektrolytobalanser, ökat blodtryck och andningsfrekvens) och onormal absorption. Tabellen nedan ger volymriktlinjer för olika arter och administreringsvägar. För oral administrering tolererar både möss och råttor upp till 10 ml/kg, medan hundar och apor tolererar upp till 5 ml/kg. I allmänhet har större djur lägre tolerans för administreringsvolymer och hjälpämnen. Formuleringsutveckling bör balansera koncentration och volym. Till exempel, om innehållet av hjälpämne är högt kan det vara nödvändigt att minska volymen samtidigt som dosen bibehålls. Typiskt uttrycks doser i mg/kg, vilket indikerar den administrerade mängden i förhållande till kroppsvikten. Till exempel kräver en dos på 100 mg/kg hos råttor med en volym på 10 ml/kg en lösningskoncentration på 10 mg/ml.