Utvecklingen av nya läkemedel kan delas in i fyra huvudstadier: (1) Drug Discovery, (2) Preclinical Studies, (3) Clinical Studies, och (4) New Drug Application (NDA). Under det prekliniska skedet genomförs studier av farmakokinetik och toxikologi. Dessa studier involverar djurämnen som råttor, möss, kaniner och apor, vilket kräver användning av enkla formuleringar (icke-kliniska formuleringar) för djurdosering. Tidiga läkemedelsmolekyler, som vanligtvis var små och tillräckligt lösliga, kunde hanteras med enkla formuleringar. De flesta nutida läkemedelsmolekyler har dock dålig löslighet, vilket gör traditionella formuleringar otillräckliga. Det krävs alltså utveckling av prekliniska formuleringar (PCF) för att möta behoven av preklinisk forskning.
Primära syften med tidiga prekliniska formuleringar
Tidiga prekliniska formuleringar används huvudsakligen för farmakologiska studier, farmakokinetiska studier och allmänna toxikologiska studier. Farmakologi undersöker interaktioner mellan läkemedel och kroppen och fungerar som en bro mellan apotek, medicin, grundläggande medicinsk vetenskap och klinisk medicin. Det inkluderar studiet av farmakodynamik (PD) och farmakokinetik (PK). PK fokuserar på kroppens verkan på läkemedlet, inklusive absorption, distribution, metabolism och utsöndring (ADME), samt sambandet mellan läkemedelseffekter och blodkoncentration över tid. PD undersöker läkemedels effekter och mekanismer på kroppen. Allmän toxikologi studerar de toxiska effekterna av kemiska ämnen inom specifika dosintervall över olika exponeringsperioder, inklusive akuta och kroniska toxicitetsstudier. Målen för studierna, de djurarter som används, administreringsvägarna, doseringsfrekvensen och varaktigheten och andra faktorer påverkar alla strategierna för att utveckla tidiga prekliniska formuleringar.
Preklinisk forskning involverar främst djur som råttor, möss, hundar, apor, kaniner och grisar. De vanligaste är råttor, möss, hundar och apor. Djur kategoriseras efter storlek i små djur (råttor och möss) och stora djur (hundar, apor, kaniner och grisar). Små djur, som råttor och möss, används i stor utsträckning för screening på grund av deras ringa storlek, snabba uppfödning och enkla modellering för effektstudier. Stora djur krävs för prekliniska studier för att förutsäga human farmakokinetik, där hundar, apor och kaniner är de mest använda, särskilt råttor.
Hundar i preklinisk forskning
Förutom råttor och möss används ofta hundar, särskilt beagles, i experiment. Vuxna beaglar väger vanligtvis mellan 7-10 kg, har ett fogligt temperament, starkt luktsinne och hörsel och anpassar sig väl till olika miljöer, vilket gör dem lätta att hantera och träna. Deras ringa storlek underlättar experimentella procedurer och underhåll, och de uppvisar stabila och utmärkta genetiska egenskaper utan ärftliga neurologiska sjukdomar, vilket ger reproducerbara och konsekventa resultat i studier. Beagles är mycket motståndskraftiga, med stark motståndskraft mot sjukdomar, vilket gör dem idealiska för experiment. Deras organ fungerar konsekvent och deras kroppstemperatur förblir stabil, vilket säkerställer tillförlitliga svar i experiment. Beaglar når könsmognad relativt tidigt (8-12 månader), har en hög kullstorlek och är icke-aggressiva, vilket förenklar laboratoriehanteringen. Deras glada läggning förblir intakt även efter flera försök. Dessa egenskaper gör Beagles till de mest lämpliga experimenthundarna som erkänns av det internationella medicinska och biologiska samfundet. Vanliga metoder för att administrera läkemedel till experimenthundar inkluderar subkutan injektion, intramuskulär injektion, intravenös injektion och oral sondmatning.
Apor i preklinisk forskning
Apor används också i stor utsträckning i preklinisk forskning på grund av deras nära anatomiska och genetiska likhet med människor, till skillnad från gnagare som möss och kaniner. Apor kan infekteras med nästan alla mänskliga sjukdomar och virus, vilket gör deras användning i prekliniska prövningar mer exakt. Vanligt använda experimentapor inkluderar krabban-som äter makak och rhesusmakaken. På 1960-talet utfördes prekliniska prövningar av humanläkemedel endast på råttor. Ett läkemedel som heter talidomid, avsett att behandla morgonillamående hos gravida kvinnor, godkändes efter råtttest. Det ledde dock till tragiska konsekvenser: över 10 000 nyfödda i mer än 30 länder föddes med fokomelia (allvarliga missbildningar i extremiteterna) på grund av talidomids biverkningar. Denna tragedi inträffade på grund av de betydande genetiska skillnaderna mellan råttor och människor. För att förhindra sådana tragedier höjde regeringar över hela världen standarderna för godkännanden av kliniska läkemedelsprövningar. FDA kräver nu att läkemedel eller vacciner testas på både gnagare (som råttor eller möss) och icke{13}}gnagare (som hundar och apor) innan de går in i kliniska prövningar. På samma sätt i Kina måste all utveckling av nya läkemedel stödjas av tillförlitliga slutsatser från studier på icke{15}}mänskliga primater innan man fortsätter till klinisk forskning.
