Inom den toxikologiska forskningens område vinner inkorporeringen av bedömningar av det centrala nervsystemet (CNS) i allmänna toxikologiska studier. Detta tillvägagångssätt är inte bara grundat i regelverk som ICH S6, S9 och FDA:s vägledning om utforskande IND-studier utan erbjuder också ekonomiska fördelar. Genom att följa 3R-principen-Reduce, Refine, Replace-minimeras användningen av djur i forskning, och efterfrågan på testämnen, särskilt de som är dyra eller komplicerade att producera, minskas.
Tidig datainsamling och riskdetekteringDet primära målet med att integrera CNS-utvärdering är att få tidiga relevanta data, som föregår GLP-kärnbatteritester och ofta kombineras med tidiga MTD/DRF-försök. Det är viktigt att notera att säkerhetsfarmakologiska bedömningar syftar till att upptäcka faror snarare än riskbedömning, utvärdering av kontrollgrupper och enstaka höga doser.
Fördröjda-starteffekter och reversibilitetOrsakerna till fördröjda-debuteffekter inkluderar farmakokinetik, såsom progressiv ackumulering i specifika vävnader som hjärtat eller hjärnan, bildningen av farmakologiskt aktiva metaboliter och cellulära biokemiska förändringar. Till exempel kan amiodaron orsaka förlängning av QT-intervallet på grund av myokardackumulering över dagar till veckor.
Tillämplighet för CNS-kontroller av stora molekyler och icke-gnagareDenna metod är särskilt lämplig för långa-verkande ämnen med långa-halveringstider, inklusive plasma och vävnad. Det ger värdefull CNS-data från stora djur (icke-gnagare), som vanligtvis samlas in i sådana arter. Dessutom utökar den traditionella "funktionella observationsdata" genom neurologiska undersökningar utan behov av specialutrustning, till skillnad från kardiovaskulära och respiratoriska bedömningar.
Utmaningar med att integrera CNS-bedömningarAtt integrera CNS-bedömningar i allmänna toxikologiska prövningar är dock inte utan utmaningar. Studiedesignen och laboratorieförhållandena kanske inte är optimala för att erhålla funktionsdata av hög-kvalitet. Toleransutveckling kan leda till svagare läkemedelsinducerade-effekter på efterföljande dagar jämfört med den första administreringen. Dessutom bör eventuella extra funktionella utvärderingar inte påverka målen och tolkningen av resultaten i toxicitetsstudier.
SlutsatsAtt välja en integrerad CNS-säkerhetsfarmakologisk bedömning framför en fristående utvärdering kan potentiellt försvaga den prekliniska bedömningen av CNS-risker. Det är som att använda en EKG-ögonblicksbild i toxikologiska studier istället för ett oberoende kardiovaskulär telemetritest för hundar för att bedöma QT-intervallet. I slutändan är ett tillvägagångssätt från fall-till-är nödvändigt för att utforma forskningsprotokoll, eftersom ju mer vi förstår om en ny kemisk enhet innan klinisk utveckling, desto bättre förberedda är vi för framtida utmaningar.
