Introduktion till immuntoxicitet
Immuntoxicitet avser skadliga effekter av exogena ämnen på immunsystemet. Att utvärdera de potentiella effekterna av en läkemedelskandidat på immunfunktionen är en viktig komponent i icke-klinisk läkemedelsutveckling, särskilt när konventionella toxicitetsstudier indikerar förändringar i immun-relaterade parametrar.
Immunotoxiska effekter kan ha olika former.Immunsuppressionkan försämra normal immunfunktion och öka känsligheten för infektioner eller potentiellt påverka tumörövervakningen. Omvänt kan överdriven eller olämplig immunaktivering resultera i överkänslighet, autoimmuna reaktioner eller andra former av negativ immunstimulering.
När fynd från konventionella toxicitetsstudier tyder på en potentiell effekt på immunsystemet, kan ytterligare immuntoxicitetsstudier väljas baserat på arten av de observerade förändringarna, föreningens farmakologiska egenskaper och den avsedda användningen av data. Eftersom immunsystemet kan vara känsligt för exogena ämnen, kan riktad bedömning vara motiverad för föreningar med potential att påverka immunfunktionen.
Immuntoxicitetsstudier vid Prisys
Prisys Biotechnologies stöder preklinisk immuntoxicitetsforskning med hjälp av en rad in vitro- och in vivo-metoder. Beroende på studiens mål, art, föreningsegenskaper och observerade fynd kan bedömningsstrategin innefatta konventionella toxicitetsutvärderingar och ytterligare funktionella eller immunologiska effektmått.
1. Konventionella toxicitetsstudier
Konventionella toxicitetsbedömningar kan innefatta:
- Hematologi och klinisk kemi
- Bedömning av bruttopatologi och organvikt
- Histopatologisk undersökning
- Bedömning av stressrelaterade-förändringar
- Studier av maximal tolererad dos (MTD) och dos-
- Toxicitetsstudier för enstaka-doser
- Upprepade-dostoxicitetsstudier
- Överkänslighetsstudier
- Hemolysbedömning
- Lokala irritationsstudier
- In vivo fototoxicitetsstudier
Dessa bedömningar kan ge initial information om systemisk toxicitet och potentiella förändringar som påverkar immunsystemet.
2. Ytterligare immuntoxicitetsstudier
Där ytterligare karakterisering av immuneffekter är motiverad kan ytterligare studier inkludera:
- Testkarakterisering och analyskvalificering eller verifiering
- T-cell-beroende antikroppssvar(TDAR)
- Överkänslighet av fördröjd-typ(DTH)
- Immunfenotypning
- Aktivitet av naturliga mördarceller (NK).
- Värdresistensstudier
- Makrofager och neutrofil funktion
- Cellulära immunfunktionsanalyser
Valet av effektmått bör anpassas till den misstänkta mekanismen och de specifika immunologiska fynden som identifierats under studien.
3. Studier på unga djur
För program som kräver bedömning hos unga djur kan potentiella effektmått inkludera:
- Fysisk och sexuell utveckling
- Reflex och funktionsutveckling
- Spontan aktivitet
- Inlärning och minne
- Utvärdering av tillväxthormon och insulin-liknande tillväxtfaktorer
- Spermieanalys
- Bedömning av bentäthet och benmassa
4. Inhalationsstudier
För inhalerade läkemedelskandidater kan immuntoxicitet och lokal tolerabilitet utvärderas i samband med andningsbedömningar. Potentiella slutpunkter inkluderar
