Vid läkemedelsupptäckt väger in vitro-resultat verklig vikt vid urval av kandidater. Biokemisk styrka, cellulär aktivitet, selektivitet och metabolisk stabilitet beskriver hur en molekyl beter sig i ett definierat analyssystem. Vad de inte beskriver är om den molekylen kommer att nå adekvat exponering eller producera farmakologisk aktivitet in vivo.
Extrapolera in vitro-data till in vivo-exponering
Den distinktionen är viktigare när program går förbi konventionella små molekyler till antikroppar, antikropps-läkemedelskonjugat (ADC), peptider och oligonukleotidläkemedel.
In vitro-analyser karakteriserar en biologisk eller fysikalisk-kemisk process i taget, under kontrollerade förhållanden. Läkemedelsdisposition in vivo återspeglar den kombinerade effekten av absorption, distribution, metabolism, utsöndring, vävnadsexponering, målengagemang och farmakodynamik. Hur mycket var och en av dessa bidrar med varierar avsevärt mellan olika läkemedelsformer.
Modalitet-Specifik disposition
Levermikrosomal stabilitet är en svag proxy för systemisk clearance i sig. Renal och biliär eliminering, transportöraktivitet, tarmmetabolism, plasmaproteinbindning, vävnadsfördelning och oral absorption formar alla den observerade PK-profilen. Hepatocytstabilitet lägger till en andra datauppsättning, men extrahepatiska clearancemekanismer förblir utanför båda analyserna.
Antikroppsterapi sitter i en annan ram. Deras disposition bestäms i allmänhet inte av CYP-förmedlad metabolism; systemisk exponering och farmakologisk aktivitet påverkas istället av FcRn-återvinning, mål-medierad clearance, vävnadsfördelning, måluttryck och molekylära egenskaper. En lång plasmahalveringstid- är kompatibel med dålig måltäckning på platsen för verkan.
ADC:er staplar flera variabler ovanpå varandra. Efter dosering rör sig antikroppsexponering, konjugatstabilitet, länkklyvning, läkemedels-till-antikroppsförhållande (DAR), nyttolastfrisättning och metabolitbildning samtidigt. Total antikropp är ett nummer i en uppsättning som också inkluderarden intakta ADCoch dess farmakologiskt relevanta arter, och den kan inte stå för de andra.
Peptider och oligonukleotider stöter på versioner av samma problem. Peptidens halveringstid- beror på enzymatisk nedbrytning, renal clearance, proteinbindning och molekylär design, och en längre plasmahalveringstid- kräver inte en proportionell förlängning av farmakodynamisk aktivitet. För oligonukleotider följer plasmakoncentrationen ofta farmakologisk aktivitet mindre nära än vävnadsfördelning, intracellulär exponering och ihållande modulering av det avsedda RNA- eller proteinmålet.
Integrering av PK med PD-ändpunkter
Konsekvensen för studiedesign är enkel:PK-data bör läsas tillsammans med två saker, var läkemedlet verkar och vilka molekylarter som är farmakologiskt relevanta.
Prekliniska program läste därförPK vid sidan av PD-ändpunkter, vävnadsexponering, biomarkörer, målengagemang och funktionella resultat. Där ett program behöver dem, lägger longitudinell avbildning och kvantitativa beteendebedömningar till avläsningar om sjukdomsprogression, vävnadssvar, läkemedelsdistribution eller funktionella förändringar. Prisys translatoriska forskningsplattform för icke-human primate (NHP) kombinerasNHP sjukdomsmodellermed farmakologi, PK/PD-utvärdering, bilddiagnostik och andra studieresultat, dimensionerade efter målen för varje prekliniskt program.
Integrerade studier ställer en svårare fråga än om en kandidat ger en observerbar effekt i en djurmodell. De testar hur exponering,målengagemang, farmakodynamik, effekt och säkerhetrelaterar till varandra, och de uppstår translationella osäkerheter före klinisk utveckling.
In vitro-data är fortfarande grunden för läkemedelsupptäckten. Vad preklinisk forskning måste fastställa är sambandet mellan dessa fynd och in vivo exponering och farmakologiska effekter.
