Atopisk dermatit (AD), även känd som atopiskt eksem, är en kronisk, ihållande och återkommande inflammatorisk hudsjukdom som kännetecknas av intensiv klåda. AD är det icke-dödliga hudtillståndet när det gäller sjukdomsbördan. Dess multifaktoriella etiologi inkluderar genetisk predisposition, immundysfunktion, epidermala barriärdefekter och miljöfaktorer. Kliniskt visar AD som ihållande klåda, erytem, sprickbildning och/eller torrhet. Det drabbar främst barn i urbana och utvecklade regioner, med en prevalens på 20 % hos barn och 10 % hos vuxna i utvecklade länder under de senaste tre decennierna.
1 Patogenes
Patogenesen av AD involverar dysfunktion av epidermal barriär, dysbios av hudmikrobiomet och inflammation. Avbrott i epidermal barriär, ofta det första steget i utvecklingen av AD, kan bero på allergener, irriterande ämnen, repor eller FLG-genmutationer. Dysbios, inklusive kolonisering eller infektion avStaphylococcus aureusellerMalassezia, försämrar ytterligare barriären, utlöser inflammatoriska svar, särskilt involverande inflammatoriska celler av Th2-typ.
Keratinocyt-härledda interleukiner IL-33 och tymisk stromal lymfopoietin (TSLP) rekryterar och aktiverar typ 2-inflammatoriska celler. Efterföljande frisättning av cytokiner som IL-4, IL-13 och IL-31 förvärrar barriärdysfunktion, främjar klåda och vidmakthåller dysbios. Th22-medierad inflammation, driven av IL-22, bidrar till onormal keratinocytdifferentiering och epitelial hyperplasi. Ytterligare mediatorer, inklusive IL-5, IL-17, IL-12 och IL-23, är också inblandade.
Framsteg i förståelsen av AD-patogenes har lett till utvecklingen av innovativa terapeutiska mål. Dupilumab, en helt human monoklonal antikropp, hämmar till exempel IL-4- och IL-13-signalering genom att specifikt binda till IL-4R-subenheten i deras delade receptorkomplex. Tralokinumab (anti-IL-13), godkänd av FDA och i EU, hämmar selektivt IL-13. Dessutom har JAK-hämmare som Baricitinib, Upadacitinib och Abrocitinib använts i AD-behandling. Nya terapier är inriktade på OX40, TSLP, IL-22, IL-33, IL-31, IL-12/23, IL-17, IgE och IL-5.
2 Konstruktion av djurmodeller
Djurmodeller är ovärderliga för att utforska sjukdomsmekanismer och utveckla nya terapeutiska strategier. En mängd olikaAD-modellerhar etablerats med hjälp av djur som kaniner, råttor, möss, marsvin och hundar. Möss är särskilt gynnade på grund av deras kostnads-effektivitet, enkla modelletablering och lämplighet för genetisk manipulation.
Baserat på induktionsmetoder kan AD-modeller kategoriseras som:
- Spontana modeller:Hög trohet men dyrt.
- Inducerade modeller:Kostnads-effektiv och allmänt använd för att studera patofysiologi och läkemedelsscreening.
- Genetiska modeller:Hög reproducerbarhet men resurskrävande-.
Bland inducerade modeller, sensibilisatorer som OVA (ovalbumin), DNCB (2,4-dinitroklorbensen), DNFB (2,4-dinitrofluorbensen) ochStaphylococcus aureussuperantigener används vanligtvis. Nedan följer exempel på modellkonstruktion:
- OVA-inducerad AD-modell:Möss får intraperitoneala injektioner av 10 µg OVA och 4 mg aluminiumhydroxid (200 µL) på dagarna 0, 7 och 14. Efter hårborttagning appliceras OVA-indränkta plåster (1 cm²) på rygghuden i sju dagar, ersätts dagligen och {8}upprepas efter en veckas intervall.
- DNCB-inducerad AD-modell:Depilerad rygghud sensibiliseras med 200 µL 1 % DNCB-lösning på dagen. Efter två veckor appliceras 200 µL 0,2 % DNCB två gånger i veckan i fyra veckor.
3 Utvärdering av modellens effektivitet
3.1 Klinisk poängsättning
Klinisk observation av hudskador, inklusive erytem/blödning, ödem/papuller, excoriation/erosion och fjällning/torrhet, poängsätts från 0 (ingen) till 3 (allvarlig). Totalpoäng varierar från 0 till 12, anpassat från Eczema Area and Severity Index (EASI).
3.2 Örontjocklek
För öronmodeller fungerar örontjockleksmätningar som en indikator på inflammation, och kompletterar de kliniska poängen för ödem/papuler.
3.3 Skrapbeteende
Skrapfrekvens på drabbade platser (öron eller rygg) är ett kompletterande utvärderingsmått.
3.4 Histopatologi
Histologisk analys avslöjar patologiska förändringar såsom hyperkeratos, skorvbildning, sår/erosion, epidermal hyperplasi, dermala inflammatoriska infiltrat och vaskulär stockning. Toluidinblå färgning används för att kvantifiera mastceller, kännetecknade av äggformade former och tätt packade granulat.
3.5 Biomarköranalys
Utvärdering av biomarkörer inkluderar förhöjda serum-IgE-nivåer och cytokiner som IL-4, IL-5 och IFN- .
4 Sammanfattning och Outlook
AD är en betydande folkhälsoutmaning med en komplex patogenes. Trots betydande framsteg de senaste åren kvarstår olösta frågor. Framsteg inom vetenskaplig förståelse och modelleringsteknik lovar utvecklingen av djurmodeller som bättre efterliknar mänsklig AD, vilket underlättar forskning om patogenes och utvärdering av nya terapeutiska mål.
