2024 års Nobelpris i fysiologi eller medicin har tilldelats Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School) och Gary Ruvkun (Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital) för deras banbrytande upptäckt av mikroRNA och dess avgörande roll i post-transkriptionell genreglering. Deras arbete har avslöjat en ny mekanism genom vilken genaktivitet regleras, vilket omformar vår förståelse av genetisk funktion.
Om pristagarna
Victor Ambros föddes i Hanover, New Hampshire, 1953. Han tog sin doktorsexamen från MIT 1979 och bedrev postdoktoral forskning där från 1979 till 1985. Efter att ha etablerat sitt laboratorium vid Harvard University 1985, gick han senare till Dartmouth Medical School (1992-2007) och Massachusetts har varit med någonsin vid University of the Medical School.
Gary Ruvkun föddes i Berkeley, Kalifornien, 1952. Han doktorerade från Harvard University 1982 och avslutade sitt postdoktorala arbete vid MIT från 1982 till 1985. Han etablerade sitt laboratorium vid Harvard Medical School och Massachusetts General Hospital 1985, där han fortsätter sin forskning.
Mysteriet med genreglering
Våra kromosomer lagrar ritningen för varje cell i vår kropp, men olika celltyper, såsom muskel- och nervceller, uppvisar dramatiska funktionsskillnader. Denna avvikelse beror på genreglering-processen som säkerställer att varje cell endast aktiverar de gener som är relevanta för dess funktion, vilket håller andra gener inaktiva. Ambros och Ruvkun var särskilt fascinerade av hur olika celltyper utvecklas och upptäckte en ny klass av RNA, mikroRNA (miRNA), som spelar en nyckelroll i denna reglering.
Deras revolutionerande upptäckt avslöjade en helt ny princip för genkontroll, en som är avgörande för utvecklingen och funktionen hos flercelliga organismer, inklusive människor. Idag är det känt att det mänskliga genomet kodar för mer än 1 000 olika mikroRNA, vilket understryker den djupa betydelsen av deras arbete.
En ny dimension av genkontroll
Årets Nobelpris lyfter fram upptäckten av en avgörande regleringsmekanism i celler som kontrollerar genaktivitet. Traditionellt sett uppfattades genuttryck som flödet av genetisk information från DNA till budbärar-RNA (mRNA), som sedan översätts till proteiner. Ambros och Ruvkun avslöjade dock ett regulatoriskt steg som inträffar efter transkription, där små RNA-molekyler, såsom mikroRNA, påverkar vilka mRNA som översätts till proteiner.
Sedan 1960-talet trodde forskare att de till stor del hade avslöjat mekanismerna för genreglering, särskilt genom verkan av transkriptionsfaktorer-proteiner som styr produktionen av mRNA. Men 1993 utmanade Ambros och Ruvkun denna uppfattning genom att upptäcka en ny nivå av reglering som involverade mikroRNA, som snart skulle erkännas som en mycket konserverad och väsentlig biologisk process mellan arter.
En liten mask, ett stort genombrott
I slutet av 1980-talet var Ambros och Ruvkun postdoktorala forskare i Robert Horvitz laboratorium, som vann Nobelpriset 2002 för sitt arbete med programmerad celldöd. Deras modellorganism var nematodenCaenorhabditis elegans-en liten mask, bara 1 mm lång, med specialiserade celler som neuroner och muskelceller. Detta gjorde den till en idealisk modell för att studera utvecklingen av flercelliga organismer.
Ambros och Ruvkun var särskilt intresserade av två gener,lin-4ochlin-14, som verkade styra tidpunkten för utvecklingsprocesser i dessa maskar. Ambros tidigare forskning antydde detlin-4negativt regleradlin-14, men mekanismen var oklar. Genom systematisk analys upptäckte Ambros detlin-4producerade en ovanligt kort RNA-molekyl som saknade förmågan att koda för proteiner.
Samtidigt studerade Ruvkun hurlin-14reglerades och fann attlin-4hindrade inte produktionen avlin-14mRNA men istället blockerade translationen avlin-14till protein. De insåg att detta korta RNA frånlin-4var bindande till en komplementär sekvens pålin-14mRNA, förhindrar produktionen avlin-14protein.
En ny regleringsmekanism
Deras genombrott var upptäckten attlin-4RNA, som senare klassificerades som ett mikroRNA, reglerade genuttryck genom att binda till komplementära sekvenser på mRNA, och kontrollera dess translation till protein. Denna nya form av post-transkriptionell reglering lade till ett oväntat lager av komplexitet till genuttryck.
Även om deras upptäckt från 1993 till en början möttes av skepsis- trodde många att den var specifik förC. elegansoch inte relevanta för människor-deras upptäckter fick snart genomslag. Sju år senare upptäckte Ruvkun ett andra mikroRNA,låt-7, som till skillnad frånlin-4, var mycket bevarad över hela djurriket. Denna uppenbarelse väckte ett brett intresse och inom några år identifierades hundratals mikroRNA.
mikroRNA: små molekyler med stor inverkan
Vi vet nu att mikroRNA uttrycks av över 1 000 gener hos människor, vilket spelar en nyckelroll för att reglera genuttryck i alla flercelliga organismer. De binder till komplementära sekvenser på mål-mRNA, antingen hämmar deras translation eller främjar deras nedbrytning. Anmärkningsvärt nog kan ett enda mikroRNA reglera flera gener, medan en gen kan kontrolleras av flera mikroRNA, vilket möjliggör ett mycket koordinerat genreglerande nätverk.
Upptäckten av mikroRNA har djupgående biologisk betydelse. Det är nu klart att utan mikroRNA kan celler och vävnader inte utvecklas normalt. Onormal mikroRNA-reglering är kopplad till sjukdomar som cancer, medfödd hörselnedsättning och skelettsjukdomar. Mutationer i enzymet Dicer1, som krävs för mikroRNA-produktion, orsakar DICER1-syndrom, ett sällsynt tillstånd förknippat med flera former av cancer.
Banbrytande forskning med bestående inverkan
Ambros och Ruvkuns arbete har öppnat en ny gräns i studiet av genreglering. Deras resultat avslöjade en ny mekanism som har format utvecklingen av komplexa organismer. Deras forskning har inte bara förbättrat vår förståelse av cellulär utveckling utan också banat väg för nya metoder för att behandla sjukdomar orsakade av störd genreglering.
Deras framstående tidningar, publicerade iCell1993 ochNaturår 2000, har blivit hörnstenar i modern genetisk forskning.
