Hur man validerar en farmakokinetisk modell

Farmakokinetisk (PK) modellvalidering är processen för att avgöra om en modell är lämplig för ett specifikt vetenskapligt eller regulatoriskt syfte. En modell som är användbar för utforskande dosval kanske inte är tillräcklig för att stödja en pivotal dosjustering, en pediatrisk extrapolering eller en förutsägelse av läkemedel-läkemedelsinteraktion. Validering kan därför inte separeras från användningskontext. Den centrala frågan är inte om modellen är "korrekt" i absolut mening, utan om dess antaganden, parameteruppskattningar och förutsägelser är tillräckligt tillförlitliga för det beslut den är avsedd att stödja.

En farmakokinetisk modell beskriver tidsförloppet för läkemedelsexponering i ett biologiskt system. Beroende på målet kan den uppskatta systemisk exponering, vävnadskoncentrationer, clearance-vägar, kovariateffekter, interindividuell variabilitet eller exponering under oprövade doseringsregimer. Vanliga tillvägagångssätt inkluderar icke-kompartmentanalys, kompartmentmodellering, populationsfarmakokinetisk modellering och fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellering. Varje tillvägagångssätt har olika antaganden, datakrav och valideringsstandarder.

För vetenskapligt bruk bör validering planeras innan modellen används för att stödja beslut. Det bör inkludera databedömning, modellbyggande motivering, diagnostisk utvärdering, prediktiv prestandatestning, osäkerhetsanalys och dokumentation av begränsningar.

Definiera användningskontexten

Det första steget är att ange exakt vad modellen ska användas till. En modell avsedd att sammanfatta observerad exponering i en fas I-studie kräver en annan granskning än en modell som används för att rekommendera dosering vid nedsatt njurfunktion eller för att förutsäga exponering hos barn.

Användningssammanhanget bör specificera den avsedda populationen, doseringsintervall, administreringssätt, analyt, provtagningsdesign, endpoint och beslutströskel. Den bör också definiera den acceptabla nivån av prediktionsfel. Till exempel kan en modell som används för att rangordna kandidatformuleringar tolerera mer osäkerhet än en modell som används för att motivera dosreduktion i en utsatt befolkning.

En tydlig användningskontext förhindrar övertolkning. Många farmakokinetiska modeller är endast giltiga inom området för doser, provtagningstider, formuleringar, populationer och vägar som representeras i data. Extrapolering utanför dessa gränser kräver ytterligare motivering.

Bedöma kvaliteten och relevansen av data

Modellvalidering börjar med data. Ingen diagnostisk metod kan rädda en modell som bygger på dåligt karakteriserade eller partiska observationer.

Datauppsättningen bör utvärderas med avseende på studiedesign, doseringsnoggrannhet, provtagningstider, bioanalytisk analysprestanda, saknade data, observationer under kvantifieringsgränsen, protokollavvikelser och överensstämmelse mellan studier eller kohorter. Provtagningen bör vara tillräcklig för att karakterisera de farmakokinetiska egenskaperna som är relevanta för modellen, såsom absorption, distribution, terminal eliminering, ackumulering eller olinjär clearance.

För populationsfarmakokinetiska modeller bör datauppsättningen representera det samvarierade utrymmet av intresse. Om modellen kommer att användas på patienter med nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion, pediatriska patienter, äldre vuxna eller ett specifikt sjukdomstillstånd, bör stöddata inkludera försökspersoner från dessa grupper eller tillhandahålla en försvarbar biologisk grund för extrapolering.

För fysiologiskt baserade farmakokinetiska modeller inkluderar datarelevans även kvaliteten på systemparametrar, in vitro-indata, vävnadsfördelningsantaganden, enzym- eller transportörexpressionsdata och kliniska data som används för kvalificering.

Utveckla en modell som överensstämmer med biologi och studiedesign

Modellutveckling bör inte bara förlita sig på statistisk passform. Parameteruppskattningar måste vara biologiskt rimliga, identifierbara från data och överensstämma med känd farmakologi.

För kompartment- och populationsfarmakokinetiska modeller inkluderar detta utvärdering av absorptionsmodellen, antal kompartment, clearance-struktur, variabilitetstermer, modell för återstående fel och samvariatsamband. Modellens komplexitet bör motiveras av uppgifterna och den avsedda användningen. Att lägga till parametrar kan förbättra passformen samtidigt som tolkningbarheten eller prediktiv tillförlitlighet minskar.

För icke-kompartmentell analys bör även antaganden kontrolleras. Val av terminalfas, extrapolerad yta under kurvan, provtagningstillräcklighet och dosproportionalitetsantaganden kan påverka tolkningen. Icke-kompartmentell analys är inte antagandefri; den använder helt enkelt färre strukturella antaganden än fackmodeller.

För PBPK-modeller är biologisk rimlighet särskilt viktig. Modellen bör beskriva läkemedelsspecifika egenskaper, systemspecifika parametrar och mekanistiska antaganden tillräckligt detaljerat för oberoende granskning.

Verifiera modellimplementering

Innan prediktionsprestanda utvärderas bör modellens implementering kontrolleras. Kodningsfel, enhetsinkonsekvenser, felaktiga dosposter, felaktigt tilldelade provtagningstider eller fel i samvariathantering kan ge uppenbarligen rimliga men ogiltiga resultat.

Verifiering kan innefatta oberoende kodgranskning, reproduktion av nyckelresultat, simuleringskontroller, jämförelse med analytiska lösningar där sådana finns och inspektion av indatauppsättningar. Enheterna ska vara konsekventa över koncentration, dos, clearance, volym, tid, kroppsvikt och biotillgänglighet. Detta steg är grundläggande, men det förhindrar många undvikbara fel.

Utför diagnostisk utvärdering

Intern diagnostik bedömer om modellen beskriver utvecklingsdataset på ett adekvat sätt. Denna diagnostik bör tolkas tillsammans snarare än behandlas som en checklista.

Goodness-of-fit-plott används vanligtvis för att jämföra observerade koncentrationer med populations- och individuella förutsägelser. Restplottar kan avslöja bias över tid, koncentration, dos, studie, rutt eller kovariatvärden. Villkorliga viktade residualer, normaliserade prediktionsfördelningsfel eller relaterad diagnostik kan hjälpa till att upptäcka modellfelspecifikationer.

Parameterprecisionen bör bedömas med hjälp av konfidensintervall, standardfel, bootstrap-metoder, omsampling av samplingsviktighet, Bayesianska posteriora intervall eller andra lämpliga metoder. Dåligt uppskattade parametrar kan fortfarande tillåta interpolation inom de observerade data men kan göra simuleringsbaserade förutsägelser opålitliga.

Krympning bör beaktas vid tolkning av individuella empiriska Bayes uppskattningar och relaterad diagnostik. Hög krympning kan dölja modellfelspecifikationer och försvaga slutsatser på individnivå.

Utvärdera prediktiv prestation

Prediktiva kontroller testar om modellen kan reproducera kliniskt relevanta egenskaper hos data. Lämplig metod beror på modelltyp och avsedd användning.

Visuella prediktiva kontroller jämför observerade koncentrationstidsdata med simulerade prediktionsintervall. Förutsägelsekorrigerade visuella prediktiva kontroller är användbara när studier inkluderar olika doser, provtagningsscheman eller kovariatfördelningar. Posteriora prediktiva kontroller, normaliserade prediktionsfördelningsfel och simuleringsbaserad diagnostik kan också vara användbara.

Utvärderingen bör fokusera på kvantiteter som är relevanta för beslutet. En modell som används för dosering bör utvärderas för exponeringsmått som AUC, maximal koncentration, dalkoncentration, ackumuleringsförhållande eller tid över ett tröskelvärde, beroende på vad som är lämpligt. En modell kan passa den centrala tendensen hos koncentrations-tidsdata men fortfarande förutsäga kliniskt viktiga svansar av fördelningen dåligt.

För kategoriska beslut, till exempel om exponeringen överskrider en säkerhetströskel, kan kalibrering av förutspådd risk ha större betydelse än genomsnittliga koncentrationsfel.

Använd extern validering när det är möjligt

Extern validering utvärderar modellen mot data som inte användes för att bygga den. Detta är ett av de starkaste testerna av modellprestanda, förutsatt att den externa datamängden är relevant för den avsedda användningen.

En extern datauppsättning kan komma från en separat klinisk studie, en oberoende kohort, en annan dosnivå, en annan formulering eller en population som inte ingår i modellutvecklingen. Valideringsdataset bör beskrivas tydligt, inklusive skillnader från utvecklingsdataset. Avvikelser bör inte avfärdas; de kan avslöja saknade kovariater, formuleringseffekter, olinjär kinetik, analysskillnader, följsamhetsproblem eller sjukdomsrelaterade förändringar i farmakokinetiken.

Extern validering är inte alltid möjlig, särskilt tidigt i utvecklingen. När det inte är genomförbart bör begränsningen anges och alternativa tillvägagångssätt som korsvalidering, bootstrapping, simuleringsdiagnostik eller framtida modelluppdatering kan användas. Dessa metoder är användbara, men de är inte likvärdiga med oberoende extern validering.

Kvantifiera osäkerhet och känslighet

En validerad modell bör innehålla en bedömning av osäkerhet. Enbart punktförutsägelser är sällan tillräckliga för vetenskapligt beslutsfattande.

Osäkerhet kan uppstå från parameteruppskattning, restvariabilitet, interindividuell variabilitet, strukturella antaganden, samvariateffekter, analysfel och extrapolering bortom observerade data. Simuleringar bör sprida relevanta källor till osäkerhet snarare än att endast presentera typiska förutsägelser.

Känslighetsanalys är särskilt viktig när förutsägelser beror på dåligt kända parametrar eller mekanistiska antaganden. I PBPK-modeller kan detta inkludera känslighet för obunden fraktion, inre clearance, permeabilitet, vävnadsfördelning, enzymförekomst, transportöraktivitet eller fysiologiska parametrar. I populationsfarmakokinetiska modeller kan det inkludera känslighet för kovariateffekter, absorptionsantaganden eller kvarvarande felstruktur.

Målet är att identifiera vilka antaganden som väsentligt påverkar slutsatserna. Om en doseringsrekommendation ändras när ett rimligt parametervärde ändras, bör den osäkerheten vara synlig.

Bedöma särskilda populationer och administrationsvägar

En farmakokinetisk modell bör inte antas vara giltig i populationer eller administreringsvägar som inte var representerade i data.

Särskilda populationer kan inkludera pediatriska patienter, äldre vuxna, gravida individer, patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, kritiskt sjuka patienter eller patienter med förändrad proteinbindning, inflammation, organperfusion eller transportöraktivitet. Validering i dessa grupper kan kräva dedikerade kliniska data, överbryggningsstrategier eller mekanistisk motivering.

Administrationsväg spelar också roll. Orala, intravenösa, inhalerade, intratekala, intracerebroventrikulära, intranasala, subkutana och andra vägar kan skilja sig åt i absorptionskinetik, biotillgänglighet, vävnadsfördelning och lokal exponering. En modell som utvecklats för en rutt bör inte tillämpas på en annan utan bevis för att de relevanta processerna är tillräckligt representerade.

För riktade tillförselmetoder, såsom tillförsel av centrala nervsystemet eller näsa-till-hjärna-tillförsel, kanske systemiska plasmakoncentrationer inte är tillräckliga för att validera modellen om den vetenskapliga frågan rör lokal vävnadsexponering. I dessa fall bör valideringsstrategin inrikta sig på den uppmätta eller antagna exponeringen vid åtgärdsplatsen, tillsammans med osäkerheten i den slutsatsen.

Dokumentmodellens begränsningar

En rigorös valideringsrapport bör beskriva vad modellen kan och inte kan stödja. Detta inkluderar datakällor, antaganden, parameteruppskattningar, diagnostik, valideringsdatauppsättningar, prediktionsprestanda, osäkerhetsanalyser, programvara, kodversion och reproducerbarhetsprocedurer.

Begränsningar bör vara specifika. Till exempel, "modellen har inte validerats över 200 mg", "pediatriska förutsägelser är extrapolerade från vuxenclearance-alometri och har inte bekräftats kliniskt" eller "absorptionsfasen är sparsamt med prover, så uppskattningar av tid till maximal koncentration är osäkra." Sådana påståenden är mer användbara än breda påståenden om att modellen är tillförlitlig.

Tydlig dokumentation låter andra forskare, granskare och beslutsfattare bedöma om modellen är lämplig för syftet.

Ett försvarbart arbetsflöde för farmakokinetisk modellvalidering inkluderar vanligtvis följande element:

• Kontextdefinition:Definiera användningskontexten och beslutskriterier.
• Databedömning:Bedöm datakvalitet, relevans och täckning av den avsedda populationen och doseringsförhållandena.
• Biologisk rimlighet:Utveckla en biologiskt rimlig modell med identifierbara parametrar.
• Implementeringsverifiering:Verifiera dataset, kod, enheter och modellimplementering.
• Intern diagnostik:Utför intern diagnostik, inklusive restanalys och parameterprecisionsbedömning.
• Prediktiv prestanda:Utvärdera prediktiv prestanda med hjälp av simuleringsbaserade kontroller.
• Extern verifiering:Testa modellen mot extern data när tillgänglig.
• Kvantifiering av osäkerhet:Kvantifiera osäkerhet och utför känslighetsanalyser.
• Scenarioutvärdering:Utvärdera speciella populationer, rutter, formuleringar och extrapolationsscenarier separat.
• Dokumentation:Dokumentera antaganden, begränsningar och reproducerbarhetsprocedurer.

Att validera en farmakokinetisk modell innebär att visa att modellen är adekvat för dess avsedda användning. Processen kräver mer än en bra anpassning till observerade koncentrationsdata. Det kräver relevanta data, biologiskt rimliga antaganden, verifierad implementering, diagnostisk utvärdering, prediktiva kontroller, osäkerhetsanalys och tydlig dokumentation av modellens gränser.

För vetenskapliga och regulatoriska beslut är den starkaste valideringsstrategin en som kopplar modellen direkt till beslutet den stödjer. En modell bör bedömas utifrån om den förutsäger relevanta exponeringsmått med acceptabel noggrannhet och osäkerhet i populationen, dosintervallet, vägen och den kliniska miljön där den kommer att användas.

Kontakta Prisys Biotech

Referenser

1. Vägledning för industrin: Populationsfarmakokinetik. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA).

2. Fysiologiskt baserade farmakokinetiska analyser - format och innehåll vägledning för industrin. FDA.